Vol. 2° -  XIV.2.

Errori congeniti del metabolismo

Gli enzimi sono proteine e, in quanto tali, sono codificate dai geni, e ciò è desumibile dai molti casi in cui i differenti alleli di un dato gene determinano la presenza o l’assenza o l’entità di un’attività enzimatica specifica. La dimostrazione più esauriente delle relazioni fra geni ed enzimi è stata ottenuta all’inizio degli anni '40 in lavori su microrganismi, quali il batterio Escherichia coIi e specialmente sulla muffa del pane, Neurospora crassa .

Scoperte fondamentali essenzialmente simili a queste erano state fatte nell’uomo molto tempo prima dal medico inglese Archibald Edward Garrod, la cui attività di genetica biochimica risale ai primissimi anni del XX secolo, immediatamente dopo l’affermazione della genetica mendeliana. Il metodo di Garrod consisteva nel paragonare la biochimica degli individui normali con quella degli individui con anomalie ereditarie. Garrod giunse alla conclusione che certe anomalie erano la conseguenza di errori congeniti del metabolismo.

Uno di questi errori porta all’albinismo, che consiste nell’assenza dei pigmenti melanici, i quali sono invece presenti nei capelli, nella pelle e nell’iride delle persone non albine. Garrod dimostrò che l’albinismo è causato dalla presenza allo stato omozigote di un gene, a, responsabile dell’assenza o dell’inattività di un enzima che prende parte alla trasformazione dell’aminoacido tirosina in un precursore della melanina. Nelle persone non affette da albinismo l’enzima è presente e catalizza la reazione, bloccata negli albini.

Una situazione simile è stata rilevata da Garrod in una rara anomalia umana ereditaria: l’alcaptonuria. La presenza di un solo gene autosomico recessivo al permette la presenza nel sangue di un enzima, l’omogentisinico ossidasi che accelera la scissione di un prodotto normale del metabolismo, l’acido omogentisinico, detto anche alcaptone, metabolita della tirosina. Negli alcaptonurici l’omozigosi per al è responsabile dell’assenza di questo enzima, e l’acido omogentisinico, invece di essere degradato ad acido maleilacetoacetico e di essere alla fine degradato in anidride carbonica e acqua, è escreto nell’urina. Poiché l’alcaptone è una sostanza che si scurisce se esposta all’aria, i pannolini dei bambini alcaptonurici, e le urine delle persone affette, diventano neri in seguito a prolungato contatto con l’atmosfera.  

 

L’esempio dell’alcaptonuria illustra due fenomeni diversi, benché correlati. Il blocco metabolico determina:

· l’assenza del prodotto di degradazione dell’acido omogentisinico, cioè dell’acido maleilacetoacetico

· l’accumulo dell’acido omogentisinico stesso.

Nell’alcaptonuria, la presenza dell’acido omogentisinico è compatibile con un lungo periodo di buona salute. Ciò nonostante, la mancata ossidazione dell’alcaptone porta gradualmente a una pigmentazione scura delle cartilagini e di altre parti  del corpo, che si nota nei padiglioni auricolari, nella sclera e in altri tessuti cartilaginei e connettivi, determinando così l’ocronosi [1] . L’artrite secondaria, talora causa d’invalidità, è l’ultima conseguenza dell’anomalia genetica.

L’assenza di altri enzimi può avere effetti ancora più gravi sull’uomo, come accade nella fenilchetonuria. In individui normali la fenilalanina idrossilasi di origine epatica catalizza la conversione della fenilalanina in un aminoacido molto simile, la tirosina. Esistono individui privi di questo enzima a causa di un gene autosomico recessivo, e poiché non possono trasformare regolarmente la fenilalanina, si accumulano grandi concentrazioni di questo aminoacido nel sangue, nel liquido cerebro-spinale e nell’urina. Nelle persone normali, parte della fenilalanina viene trasformata in acido fenilpiruvico, mentre nelle persone prive di fenilalanina idrossilasi si produce un’eccessiva quantità di acido fenilpiruvico, che viene escreto nell’urina. Questa condizione è stata scoperta per la presenza nell’urina del chetoacido fenilpiruvico, per cui è nota come fenilchetonuria, o PKU. Molti fenilchetonurici presentano microcefalia con grave deficienza mentale, pelle e capelli chiari. Attraverso screening genetici si può giungere a una diagnosi precoce, prevenendo in modo soddisfacente le gravi alterazioni neurologiche attraverso un ridotto apporto dietetico di fenilalanina.

I geni non controllano solo gli enzimi che partecipano al metabolismo degli aminoacidi o dei loro derivati, in quanto in ultima istanza tutti gli enzimi sono determinati da geni. Esistono tre esempi nell’uomo di geni interessati al metabolismo dei carboidrati:

§ la galattosemia, nella quale i bambini accumulano composti del galattosio in grado di provocare danni al fegato e difetti mentali poco tempo dopo la nascita per mancanza dell’enzima che converte il galattosio del latte in glucosio.

§ la glicogenosi di tipo I, morbo di von Gierke, porta a una malattia da accumulo di glicogeno, normalmente immagazzinato in quantità moderate nel fegato e nei reni, ove forma la principale riserva di questo materiale energetico facilmente trasformabile in glucosio sotto il controllo della glucosio-6-fosfatasi. Alcuni individui mancano di quest’enzima, presentando una bassa concentrazione di zucchero nel sangue e accumulo di enormi quantità di glicogeno nel fegato e, in misura lievemente minore, nei reni. Di solito questa condizione porta a morte durante l’infanzia.

§ la glicogenosi di tipo II, morbo di Pompe, in cui manca l’enzima a-1,4-glucosidasi e nella quale, oltre all’accumulo di glicogeno, si riscontrano dei lisosomi anormali.

§ Un’altra condizione biochimica controllata dai geni è quella riguardante l’utilizzazione del rame. Il morbo di Wilson, dovuto a un gene autosomico recessivo, è caratterizzato dalla prevalente degenerazione di certe parti del sistema nervoso e del fegato. Bearn ha dimostrato che esiste l’incapacità a sintetizzare in quantità normale una proteina del sangue contenente il rame, detta ceruloplasmina, per cui si ha un aumento del rame legato all’albumina. Il rame alimentare si deposita nel cervello, nel fegato e in altri tessuti, producendo gravi effetti clinici, ovviabili in parte con agenti chelanti come la penicillamina.

I difetti biochimici più rari sono causati dall’assenza praticamente completa di un normale processo metabolico, mentre i difetti più comuni possono essere solamente la conseguenza di un’anomalia quantitativa piuttosto che dell’assenza completa di una reazione biochimica. Ovviamente, è più facile scoprire quali geni determinano l’assenza di una reazione anziché trovare il motivo e i geni che portano a variazioni quantitative delle reazioni stesse.

Credo che nessuno solleverà mai dei dubbi sul fatto che i geni, regolando i processi biochimici, determinano non solo le anomalie più appariscenti, ma anche quelle meno rilevanti e, soprattutto, sono responsabili della variabilità che caratterizza gli esseri normali. Da ricordare inoltre che il metabolismo di un organismo non consiste di processi biochimici che procedono fianco a fianco e fra loro indipendenti. Al contrario, molti di questi processi formano una rete di reazioni intercorrelate.